| Apoio à Submissão de Pedido de Autorização de Ensaio Clínico
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1 - O que é um ensaio Clínico?
2 – Qual é a regulação aplicável aos ensaios clínicos a nível nacional e comunitário ?
3 – Tenho dúvidas se o meu estudo se enquadra na definição e respectiva regulação de ensaios clínicos.
4 – Que tipo de estudos poderão ser considerados sem intervenção?
5 – De que preciso para realizar um ensaio clínico em Portugal?
6 – O que é um medicamento experimental?
7 – Um medicamento comparador é considerado como medicamento experimental?
8 – Qual o tempo previsto para a autorização de um ensaio clínico em Portugal?
9- Quais os períodos previstos para a submissão de um pedido de ensaio clínico ao Infarmed?
10 - Onde posso aceder a informação para instrução do processo ao Infarmed e à CEIC?
11 - Como deverá Instruído um processo para submissão ao Infarmed?
12 - Requerimento
13 – Comprovativo de pagamento de taxa
14 – Em que situações está prevista a isenção de taxa?
15 – O que é a EudraCT ?
16 - O que é o nº EudraCT? Como posso aceder a esse número?
17 - Os documentos em formato electrónico deverão respeitar alguma estrutura?
18 - Tenho dúvidas o tipo de documentação devo incluir no processo e os requisitos que a mesma deverá cumprir.
19 - Em que situações deverei submeter um dossier completo para o medicamento experimental?
20 - Em que situações poderei submeter um dossier simplificado para o medicamento experimental?
21- Onde poderei aceder a informação relativa à rotulagem de medicamentos experimentais?
22- Onde poderei aceder a informação relativa ao tipo de autorizações de fabrico/ declarações e certificados a submeter no Dossier do Medicamento Experimental?
23 – Existem requisitos específicos para ensaios clínicos que integrem dispositivos médicos?
24 – O que é o Procedimento Voluntário de Harmonização de Avaliação de Ensaios Clínicos entre Estados Membros (VHP)
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1 - O que é um ensaio Clínico?
Previamente à Autorização de Introdução do Mercado (AIM) de um medicamento de uso humano, a recolha do indispensável conhecimento sobre a eficácia e segurança da sua utilização no ser humano, passa necessariamente pela realização de ensaios clínicos.
Entende-se ensaio clínico como “qualquer investigação conduzida no ser humano, destinada a descobrir ou verificar os efeitos clínicos, farmacológicos ou os outros efeitos farmacodinâmicos de um ou mais medicamentos experimentais, ou identificar os efeitos indesejáveis de um ou mais medicamentos experimentais, ou a analisar a absorção, a distribuição, o metabolismo e a eliminação de um ou mais medicamentos experimentais, a fim de apurar a respectiva segurança ou eficácia”.
Lei 46/2004
Nestes estudos, os medicamentos que obtiveram resultados promissores de investigação prévia, que inclui testes em modelos animais, são utilizados experimentalmente em cidadãos voluntários (saudáveis ou doentes) com o objectivo de ser cientificamente demonstrada a sua eficácia e segurança. A evidência produzida estará na base da ponderação regulamentar do benefício e do risco (B/R) de um futuro medicamento, pelo que os ensaios clínicos assumem um papel determinante para a obtenção da sua AIM.
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2 – Qual é a regulação aplicável aos ensaios clínicos a nível nacional e comunitário ?
A realização de ensaios clínicos de medicamentos para uso humano é regulada pelo regime jurídico estabelecido pela Lei n.º 46/2004, de 19 de Agosto, que transpõe para a ordem jurídica nacional a Directiva 2001/20/CE, do Parlamento Europeu e do Conselho, de 4 de Abril.
A regulação de todos estes aspectos de forma harmonizada a nível internacional (ICH) e comunitário, garantindo a integração, numa base regulamentar dos princípios, orientações e requisitos de qualidade que devem presidir à realização destes estudos, visando a protecção dos sujeitos que neles participam, constituiu um dos principais objectivos da extensa legislação que tem vindo a ser recentemente produzida e que se encontra compilada no volume 10 da EudraLex.
Acessos em:
Lei 46/2004
Directiva 2001/20/CE
Volume 10 da EudraLex
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3 – Tenho dúvidas se o meu estudo se enquadra na definição e respectiva regulação de ensaios clínicos.
Poderá aceder à arvore de decisão publicada no Anexo I do documento "Questions & Answers" Document - Version 9 (August 2011).
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4 – Que tipo de estudos poderão ser considerados sem intervenção?
De acordo com o artigo 2 (c) da Directiva um estudo sem intervenção ou observacional, é definido como:
estudo no âmbito do qual o ou os medicamentos são receitados da forma habitual, de acordo com as condições previstas na autorização de colocação no mercado. A sujeição do doente a determinada estratégia terapêutica não é previamente fixada por um protocolo de ensaio, antes depende da prática corrente e a decisão de receitar o medicamento está claramente dissociada da decisão de incluir ou não o doente no estudo. Não deverá ser aplicado aos doentes qualquer outro procedimento complementar de diagnóstico ou de vigilância e serão utilizados métodos epidemiológicos para analisar os dados recolhidos;
Directiva 2001/20/CE
Assim e de acordo com o documento publicado; "QUESTIONS & ANSWERS" Document - Version 9 (August 2011), um ensaio sem intervenção deve obedecer os seguintes requisitos:
-The medicinal product is prescribed in the usual manner in accordance with the terms of the marketing authorisation;
-The assignment of the patient to a particular therapeutic strategy is not decided in advance by a trial protocol but falls within current practice and the prescription of the medicine is clearly separated from the decision to include the patient in the study;
-No additional diagnostic or monitoring procedures are applied to the patients and epidemiological methods are used for the analysis of collected data.
volume 10 da EudraLex
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5 – De que preciso para realizar um ensaio clínico em Portugal?
A realização de ensaios clínicos em Portugal carece de autorização prévia do conselho directivo do Infarmed e é obrigatoriamente precedida de parecer favorável da comissão de ética designada - CEIC.
Os pedido de autorização podem ser apresentados simultaneamente ou não às entidades supracitadas.
A autorização concedida pelo Infarmed e pela CEIC para a realização de um ensaio clínico é apenas válida para a realização desse ensaio em Portugal.
Lei 46/2004
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6 – O que é um medicamento experimental?
A Lei n.º 46/2004, de 19 de Agosto, define medicamento experimental (ME) como: a forma farmacêutica de uma substância activa ou placebo, testada ou utilizada como referência num ensaio clínico, incluindo os medicamentos cuja introdução no mercado haja sido autorizada, mas sejam utilizados ou preparados, quanto à forma farmacêutica ou acondicionamento, de modo diverso da forma autorizada, ou sejam utilizados para uma indicação não autorizada ou destinados a obter mais informações sobre a forma autorizada;
A Lei n.º 46/2004, de 19 de Agosto aplica-se a todos os ME, incluindo os seguintes tipos de produtos:
Substâncias químicas;
Produtos biotecnológicos;
Medicamentos de terapia celular;
Medicamentos de terapia génica;
Outros produtos extraíveis;
Medicamentos imunológicos (exemplo: vacinas, alergenos, soros imunológicos);
Produtos à base de plantas;
Produtos radiofarmacêuticos;
Produtos homeopáticos
Lei 46/2004
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7 – Um medicamento comparador é considerado como medicamento experimental?
Conforme publicado no documento “QUESTIONS & ANSWERS" Document - Version 9 (August 2011), um medicamento comparador é um medicamento experimental:
According to Article 2(d) of Directive 2001/20/EC, an investigational medicinal product (“IMP”) is “a pharmaceutical form of an active substance or placebo being tested or used as a reference in a clinical trial […]”.
Comparators are medicinal products used as a reference in a clinical trial vis-à-vis the substance being tested;
The purpose for the inclusion of comparators into the definition of IMP is that they play a fully equivalent, symmetric, role as counterparts to the “tested products”, and this from the inception of the protocol to the interpretation of the study results. The comparator is an IMP and the conditions (circuit, traceability and accountability methods) under which the comparator is used are to be strictly the same as those of the “tested product”.
“QUESTIONS & ANSWERS" Document - Version 9 (August 2011)
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8 – Qual o tempo previsto para a autorização de um ensaio clínico em Portugal?
No prazo não superior a 60 dias consecutivos, a partir da data de entrada de um pedido válido (devidamente instruído), o conselho directivo do Infarmed delibera sobre o pedido de autorização, e a CEIC emite o seu parecer.
Se forem solicitados ao requerente informações ou documentos complementares ao pedido apresentado, o prazo referido no número anterior suspende-se até à recepção das informações ou documentos em causa.
A documentação em falta deverá ser submetida ao Infarmed num prazo não superior a 30 dias consecutivos.
Tempos previstos para Casos Especiais:
Dependem sempre de autorização expressa os ensaios clínicos que envolvam os seguintes medicamentos:
a) De terapia génica;
b) De terapia celular somática;
c) Que contenham organismos geneticamente modificados;
d) De terapia celular xenogénica.
Nas alíneas a), b) e c) o prazo de 60 dias para a decisão pode ser prorrogado por mais 30 dias;
O prazo de 90 dias referido no número anterior pode ainda ser prorrogado por mais 90 dias, caso haja lugar à consulta a grupos ou comités de peritos.
A decisão relativa a ensaios que envolvam medicamentos de terapia celular xenogénica não está sujeita a qualquer prazo.
Lei 46/2004
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9- Quais os períodos previstos para a submissão de um pedido de ensaio clínico ao Infarmed?
A submissão de um pedido de autorização de ensaio clínico ao Infarmed e à CEIC poderá ser efectuada em qualquer dia do mês.
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10 – Onde posso aceder a informação para instrução do processo ao Infarmed e à CEIC?
Encontram-se publicadas, no volume 10 da Eudralex, normas orientadoras para instrução do processo a cada uma das entidades referidas:
Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial
Detailed guidance on the application format and documentation to be submitted in an application for an Ethics Committee opinion on the clinical trial on medicinal products for human use
Encontram-se ainda publicadas na página do Infarmed e da CEIC as respectivas Instruções ao requerente para submissão de um pedido de ensaio clínico, com indicação dos respectivos requisitos nacionais:
Infarmed
CEIC
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11 - Como deverá Instruído um processo para submissão ao Infarmed?
A submissão de pedido de autorização de ensaio clínico ao Infarmed deve ser efectuada em formato misto (papel e CD-ROM), tal como definido:
Em formato de papel:
– Requerimento de pedido de autorização de ensaio clínico (PAEC)
– Documento de confirmação do número EudraCT
– Comprovativo do pagamento de Taxa
– Formulário assinado de pedido de AEC
Em formato electrónico todos os elementos informativos:
– Protocolo e adendas
– Brochura Investigador
– Ficheiro XML
– Informação do(s) medicamento(s) experimental(ais) ME(s):
Dossiê do ME (DME)
Resumo das Características do Medicamento (RCM)
– Restantes elementos da Lista de Verificação para submissão do pedido de AEC
Infarmed
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12 - Requerimento
O requerimento de pedido de autorização de ensaios clínico (PAEC) deve ser apresentado, redigido em língua Portuguesa, devidamente assinado e com o número EudraCT, o número de protocolo atribuído pelo promotor ao ensaio e o título do mesmo constantes do respectivo cabeçalho.
Para todos os outros documentos o idioma Inglês é aceitável como alternativa ao nacional (com evidente excepção do consentimento esclarecido, e das amostras dos rótulos);
O texto do requerimento deve ser redigido em conformidade com os pontos 27-33 da norma orientadora "Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial”.
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13 – Comprovativo de pagamento de taxa
A Portaria n.º 396/2005, de 7 de Abril, fixa as taxas a cobrar pelos actos relativos a ensaios clínicos.
a) Por cada pedido de autorização de realização de ensaio clínico:
– i) Correspondendo às fases I a III de desenvolvimento do medicamento – 1023 €
– ii) Correspondendo à fase IV de desenvolvimento do medicamento – 460,35 €;
– iii) Correspondendo a estudos de biodisponibilidade e bioequivalência - 255,75 €;
b) Por cada pedido de alteração substancial - € 102,30 €;
O pagamento das taxas referidas no número anterior é condição do prosseguimento dos pedidos a que respeitam e deve ser efectuado prévia ou simultaneamente com a apresentação destes, juntando-se-lhes o respectivo comprovativo.
Na Instrução do processo deve configurar o respectivo formulário comprovativo de pagamento de taxa, relativo ao pedido em questão
Informação relativa a taxas disponível em:
Taxas
Legislação
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14 – Em que situações está prevista a isenção de taxa?
O conselho directivo do Infarmed poderá conceder isenções parciais ou totais dos custos previstos, quando os promotores de ensaios sejam instituições sem fins lucrativos, designadamente universitárias, de investigação ou de saúde.
A isenção referida no número anterior pode ser concedida no caso de ensaios clínicos não comerciais ou em situações por deliberação fundamentada;
Na instrução do pedido deverá se submetido o estatuto ou documento equivalente que associe a promoção do estudo a uma entidade sem fins lucrativos;
Portaria n.º 396/2005, de 7 de Abril
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15 – O que é a EudraCT ?
A EudraCT é uma base de dados de todos os ensaios clínicos interventivos, com medicamentos, na União Europeia, submetidos à Comissão de Ética e à Autoridade Competente, a partir do dia 1 de Maio de 2004.
Esta base de dados foi estabelecida em conformidade com Directiva 2001/20/CE e contém informação confidencial, acessível unicamente às Autoridades Competentes dos Estados Membros, à EMEA e à Comissão Europeia;
A Base de Dados Europeia de Ensaios Clínicos EudraCT encontra-se acessível através dos sites da Agencia Europeia do Medicamento (EMA) e do Infarmed respectivamente;
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16 - O que é o nº EudraCT? Como posso aceder a esse número?
No sentido de fornecer a cada ensaio um elemento de referência e identificação único, aos ensaios a realizar em pelo menos um centro de ensaio localizado na União Europeia será atribuído um número único, o número EudraCT, que deve ser incluído em todos os formulários e, se necessário, noutros documentos relativos aos Ensaios Clínicos
O número EudraCT apresenta a estrutura YYYY-NNNNNN-CC, sendo:
- YYYY – Ano em que o número é emitido / NNNNNN – Número sequencial constituído por 6 dígitos / CC – É um número de controlo
Informação disponível em:
Clinical Trial Application Welcome Page Overview
EudraCT Frequently Asked Questions
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17 - Os documentos em formato electrónico deverão respeitar alguma estrutura?
A informação a enviar ao Infarmed no âmbito da instrução de Pedidos de Autorização de Ensaio Clínico e das respectivas Alterações, deve ser fornecida em formato electrónico, conforme estabelecido nas respectivas Instruções ao Requerente.
Este formato permite a integração automática desta informação no sistema de suporte à avaliação no Instituto, optimizando a gestão, acesso e arquivo dos processos ao longo do ciclo de vida do medicamento.
Estas Instruções apresentam a estrutura para organização em CD-ROM dos elementos em formato electrónico a submeter ao Infarmed e o procedimento para a respectiva utilização.
A estrutura indicada não deverá ser alterada, assim como deverão ser respeitados os nomes atribuídos a cada pasta.
Informação
Para aceder à estrutura
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18 - Tenho dúvidas sobre o tipo de documentação que devo incluir no processo e os requisitos que a mesma deverá cumprir.
Para esclarecimentos relativos ao tipo de documentação que deverá ser incluída no processo consulte:
Lei 46/2004
Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial
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19 - Em que situações deverei submeter um dossier completo para o medicamento experimental?
O DME deve fornecer informação sobre a qualidade de qualquer ME a ser usado no ensaio clínico, incluindo produtos de referência e placebos. Deve igualmente fornecer informação sobre estudos não-clínicos e sobre a utilização clinica prévia do ME, ou justificar no pedido a razão do não fornecimento destes dados.
O requerente pode optar, tanto por incluir toda a informação no DME, como utilizá-lo para referenciar à BI no que respeita às suas partes pré-clínicas e clínicas.
Os resumos da informação não-clínica e clínica devem incluir dados, de preferência tabelados, suficientemente detalhados para permitirem aos avaliadores a tomada de uma decisão quanto ao potencial de toxicidade do ME e à segurança da sua utilização no ensaio clínico proposto
O promotor deve submeter ao Infarmed um DME completo, sempre que não tenha submetido previamente qualquer informação sobre a substância química ou biológica em causa e sempre que não lhe seja possível fazer referencia cruzada à informação submetida por outro promotor, relativamente à mesma substância.
Assim, o promotor deverá proceder à submissão de um DME completo, quando se verificarem cumulativamente as seguintes circunstâncias:
- não possuir AIM para o ME em nenhum Estado membro da União Europeia;
- não ter obtido uma AEC prévia por parte do Infarmed;
- não lhe ser possível fazer referencia cruzada a nenhuma informação relevante submetida por outro promotor para o mesmo produto.
Mais informação em:
Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial
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20 - Em que situações poderei submeter um dossier simplificado para o medicamento experimental?
É possível submeter um DME simplificado quando a informação relativa ao ME tiver sido avaliada previamente em qualquer dos seguintes contextos:
– AIM concedida num qualquer Estado-membro ou
– pedido de AEC ao Infarmed com o mesmo ME.
Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial
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21- Onde poderei aceder a informação relativa à rotulagem de medicamentos experimentais?
A informação relativa a rotulagem de medicamentos utilizados no âmbito exclusivo de ensaios clínicos encontra-se disponível em:
Directiva 2001/20/CE
Directiva 2005/28/CE
Good manufacturing practices for manufacture of investigational medicinal products
Na instrução do processo deverão ser submetidas amostras (templates) dos rótulos em idioma nacional;
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22- Onde poderei aceder a informação relativa ao tipo de autorizações de fabrico/ declarações e certificados a submeter no Dossier do Medicamento Experimental?
Deverá consultar as normas orientadoras aplicáveis:
Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial
Guideline on the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentation concerning investigational medicinal products in clinical trials
Guidance on Investigational Medicinal Products (IMPs) and 'non investigational medicinal products' (NIMPs)
Infarmed – Informação relativa a medicamento experimental
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23 – Existem requisitos específicos para ensaios clínicos que integrem dispositivos médicos?
Um Pedido de Autorização de Ensaio Clínico (PAEC) com Medicamentos de Uso Humano, que integre Dispositivo(s) Médico(s) com Marcação CE deverá incluir o respectivo certificado no Dossier do Medicamento Experimental (DME).
Um PAEC com Medicamentos de Uso Humano, que integre Dispositivo(s) Médico(s) sem marcação CE ou cuja utilização se destine a finalidade não abrangida pela mesma, deverá atender às disposições estabelecidas na Circular Informativa N.º CA/121, datada de 31/10/2006.
A informação relativa ao Dispositivo Médico deverá ser incluída no DME em pasta própria (seja o respectivo Certificado de Marcação CE ou, caso não aplicável, o respectivo Dossier ou quadro informativo remissivo ao DME).
Em situações em que o não detém o certificado acima referido, a informação que lhe corresponde, nomeadamente, o quando aplicável,
Para mais informação consulte:
Infarmed - Ensaios Clinicos
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24 - O que é o Procedimento Voluntário de Harmonização de Avaliação de Ensaios Clínicos entre Estados Membros (VHP)?
O Procedimento Voluntário de Harmonização de Avaliação de Ensaios Clínicos entre Estados Membros (EMs) - (VHP, de Voluntary Harmonization Procedure) foi criado pelo CTFG (Clinical Trial Facilitation Group do HMA) em 2009. Visa promover a agilização de ensaios clínicos multinacionais e optimizar a harmonização de critérios e resultados de avaliação destes estudos no espaço comunitário, no contexto regulamentar de autorização descentralizada vigente (Directiva 2001/20/CE, transposta em Portugal pela Lei 46/2004 de 19 de Agosto).
Mais informação disponível em: Procedimento Voluntário de Harmonização de Avaliação de Ensaios Clínicos entre Estados Membros (VHP)
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