| Notas do Editor |
É interacção??
Neste Volume, com destaque especial para a problemática das interacções medicamentosas, inicia-se uma secção dedicada a salientar as interacções mais relevantes, pela sua frequência, gravidade e/ou especificidade, de grupos farmacoterapêuticos caracteristicamente usados em diferentes doentes-tipo. Começamos precisamente com uma chamada de atenção para algumas interacções a serem tidas particularmente em conta no doente submetido a terapêutica medicamentosa para a obesidade. Esta secção presta a devida vénia à revista francesa Prescrire, a qual publica fora de série um útil guia para melhor compreender, decidir e prevenir as reacções adversas causadas por interacções medicamentosas.
O DIPS –instrumento de avaliação de causalidade de suspeitas
de interacção
Determinar, ou melhor, imputar a causalidade de uma reacção adversa a um determinado medicamento é um dos aspectos mais complexos da avaliação de uma notificação. Esta complexidade adensa-se no caso da análise de uma potencial interacção medicamentosa. Na procura de encontrar instrumentos objectivos e fiáveis de imputação de causalidade das interacções medicamentosas, vários autores têm recorrido à conhecida escala de Naranjo, a qual no entanto foi concebida para a avaliação de reacções adversas causadas por um medicamento isolado, padecendo assim de deficiências importantes quando extrapolada para a análise de suspeitas de interacções medicamentosas.
Horn, Hansten e Chan, partindo da escala de Naranjo, mas indo para além da mesma, propõem precisamente um instrumento específico para este tipo de imputação de causalidade: o DIPS (Drug Interaction Probability Scale) - Escala de Probabilidade de Interacção Medicamentosa.
O instrumento consiste em 10 perguntas com 3 possibilidades de resposta exclusivas entre si, às quais é atribuída uma pontuação final. A esta associa-se uma classificação qualitativa expressiva da probabilidade de se tratar realmente (ou não) de uma interacção medicamentosa (Quadro pág. seguinte). Este resultado não tem um valor absoluto ou extrapolável para outros casos análogos, mas acaba por ser muito relevante na avaliação de cada caso individual de reacção adversa por suspeita de interacção medicamentosa.
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| O que significam?! |
AIM Autorização de Introdução no Mercado
CHMP Comité de Medicamentos de uso Humano
(Committee for Medicinal Products for Human Use)
EMEA Agência Europeia do Medicamento
(European Medicines Agency)
FI Folheto Informativo
RAM Reacção Adversa Medicamentosa
RCM Resumo das Características do Medicamento |
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| O que notificar? |
Todas as suspeitas de reacções adversas graves, mesmo as já descritas. Os critérios de gravidade incluem:
- Causar a morte
- Por a vida em risco
- Motivar hospitalização
- Prolongar hospitalização
- Resultar em incapacidade persistente ou significativa
- Suspeita de anomalia congénita ou malformação.
Todas as suspeitas de reacções adversas não descritas (desconhecidas até à data) mesmo que não sejam graves.
Todas as suspeitas de aumento da frequência de RAM (graves e não graves). |
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DIPS - Drug Interaction Probability Scale
Escala de Probabilidade de Interacção Medicamentosa |
Pergunta |
Sim |
Não |
Desconhecido ou Não Aplicável |
| 1. Existem relatos credíveis prévios sobre esta interacção em humanos? |
+1 |
-1 |
0 |
2. A interacção observada é consistente com as propriedades interactivas conhecidas do medicamento precipitante? |
+1 |
-1 |
0 |
3. A interacção observada é consistente com as propriedades interactivas conhecidas do medicamento-objecto? |
+1 |
-1 |
0 |
4. O acontecimento é consistente com uma razoável ou conhecida evolução temporal da interacção (início e/ou remissão)? |
+1 |
-1 |
0 |
5. A interacção remitiu com a descontinuação do medicamento precipitante sem que houvesse alteração no medicamento-objecto? (se não houve descontinuação, seleccionar Desconhecido ou NA e saltar a Pergunta 6) |
+1 |
-2 |
0 |
6. A interacção reapareceu quando o medicamento precipitante foi readministrado em presença do uso continuado do medicamento-objecto? |
+2 |
-1 |
0 |
| 7. Existem causas alternativas razoáveis para o acontecimento?ª |
-1 |
+1 |
0 |
8. O medicamento-objecto foi detectado no sangue ou outros fluidos em concentrações consistentes com a suposta interacção? |
+1 |
0 |
0 |
9. A interacção medicamentosa foi confirmada por alguma evidência objectiva consistente com os efeitos sobre o medicamento-objecto (para além das concentrações de fármaco da Pergunta 8.)? |
+1 |
0 |
0 |
10. A interacção aumentou quando se incrementou a dose do medicamento precipitante ou diminuiu quando se reduziu a dose do medicamento precipitante? |
+1 |
-1 |
0 |
ª Considerar situações clínicas, outros medicamentos em interacção, deficiente adesão à terapêutica, factores de risco (ex.: idade, doses inapropriadas do medicamento-objecto). Um Não pressupõe que foi apresentada informação suficiente para que se pudesse esperar que eventuais causas alternativas fossem mencionadas. Quando em dúvida, seleccionar Desconhecido ou NA. |
Pontuação Total:
Altamente Provável >8
Provável 5-8
Possível 2-4
Duvidosa <2 |
Nota:
Medicamento-objecto: aquele que é afectado pela presença de outro.
Medicamento precipitante: aquele que causa a alteração no medicamento-objecto. |
Algumas notas sobre a aplicação prática da DIPS
Pergunta 1
Consideram-se credíveis para este efeito:
- estudo prospectivo com evidência clara que suporte a interacção, ou
- relato de caso que constitua evidência clara que suporte a interacção, incluindo casos em que aplicação da DIPS produza um resultado de possível ou superior.
Pergunta 2
As listas de indutores e inibidores enzimáticos devem ser ponderadas cuidadosamente pois nem sempre a evidência in vitro se aplica linearmente in vivo.
Pergunta 3
Exige um conhecimento robusto das características farmacodinâmicas (efeito do fármaco no organismo) e farmacocinéticas (efeito do organismo no fármaco) do medicamento-objecto. Em particular, os medicamentos cuja farmacodinamia é afectada por múltiplos factores podem induzir falsos positivos. No caso da varfarina, por exemplo, pode facilmente subvalorizar-se ou omitir-se a influência de factores dietéticos (teor de vitamina K).
Pergunta 4
Pode estimar-se o tempo necessário para ocorrer inibição máxima a partir da semivida do medicamento precipitante, enquanto a semivida do medicamento-objecto permitirá estimar quando esperar a alteração máxima no medicamento-objecto.
Pergunta 5
Este dado frequentemente não está disponível, pois perante uma suspeita de interacção é frequente suspenderem-se ambos os fármacos, precipitante e objecto. Também se se variarem as doses de ambos os fármacos, não se poderá avaliar o efeito de suspensão.
Pergunta 6
Nos raros casos, geralmente por reexposição acidental, em que este dado se encontra disponível, a robustez da relação causal obtida sai grandemente reforçada.
Pergunta 7
Uma investigação insuficiente de explicações alternativas à interacção medicamentosa para a reacção observada, é apontada como uma das limitações mais importantes da imputação de causalidade neste contexto.
Pergunta 8
Frequentemente a resposta a esta pergunta será “Não aplicável”, pois as interacções farmacodinâmicas geralmente não envolvem alterações na concentração do medicamento-objecto.
Pergunta 9
Uma alteração de parâmetros fisiológicos (laboratoriais) poderá constituir tipicamente evidência objectiva da interacção.
Pergunta 10
Nos raros casos em que se consegue estabelecer uma relação dose-resposta, a relação de causalidade sai fortemente reforçada.
O seu uso ainda relativamente limitado, a necessidade de dados muitas vezes indisponíveis, bem como de um conhecimento relativamente aprofundado de ambos os medicamentos implicados, poderão constituir limitações relevantes da DIPS. No entanto, esta Escala tem um largo potencial para se vir a tornar um instrumento incontornável na avaliação de suspeitas de interacção medicamentosa numa perspectiva individual, caso-a-caso.
Bibliografia selecionada
- Horn JR, Hansten P, Chan L-N. Proposal for a new tool to evaluate drug interaction cases. Annals Pharmacotherap 2007;41:674-80.
- Naranjo CA, Busto U, Seller EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981;30:239-45.
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| A Unidade Regional de Farmacovigilância do Centro |
Farmacovigilância: a Unidade Regional do Centro, AIBILI, e o futuro
1. O reinício da actividade da Unidade Regional do Centro do Sistema Nacional de Farmacovigilância representa um novo ciclo que se pretende dedicado ao desenvolvimento, validação e adaptação de métodos de detecção de acontecimentos adversos associados à exposição aos medicamentos.
2. A experiência acumulada ao longo dos primeiros quatro anos de existência (2000-2004), associada à produção científica verificada, aponta para (e justifica) a necessidade de orientar unidades regionais, como a do Centro/AIBILI, para núcleos de investigação farmacoepidemiológica capazes de congregar e potenciar a capacidade instalada em pólos universitários de Saúde, como é o caso de Coimbra.
3. A notificação espontânea de suspeitas de reacções adversas a medicamentos deve ser continuamente estimulada, conquanto a sua valorização qualitativa e quantitativa deva ser objecto de investigação e de análise.
4. Novas necessidades de avaliação do impacto da utilização dos medicamentos, consequência, por exemplo, das alterações de paradigma dos modelos de financiamento/comparticipação que se antecipam, em que a avaliação da segurança após a comercialização assume papel determinante na mensuração da efectividade, geram oportunidades acrescidas às unidades regionais de farmacovigilância.
5. O modelo contratual estabelecido entre a autoridade reguladora (INFARMED) e a unidade regional, correspondendo, na prática, a uma externalização de serviços, porque flexível, é passível de ser explorado para a expansão do sistema nacional de farmacovigilância a uma tão necessária rede farmacoepidemiológica nacional.
6. As instituições de ensino e formação universitária, particularmente as Faculdades de Medicina e de Farmácia, encontram na unidade regional um recurso acrescido para a prossecução das suas missões, com a vantagem de poderem, neste particular, integrar ensino, prestação de serviços e investigação.
7. Os Profissionais de Saúde que exercem na região Centro, pelo retorno que têm sabido dar através das actividades de notificação, são a parceria indispensável à verificação do objectivo final e comum: a optimização da segurança dos doentes.
Finalmente a decisão política em saúde, particularmente no que à tutela dos medicamentos diz respeito: a farmacovigilância é um elemento estruturante da sustentabilidade de qualquer sistema de saúde.
Francisco Batel Marques
Farmacêutico.
Professor Associado da Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra.
Coordenador da Unidade Regional do Centro do Sistema Nacional de Farmacovigilância, AIBILI.
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| Risco de fracturas de stress atípicas associadas à utilização de Ácido Alendrónico |
Foi notificada a ocorrência de fracturas de stress do segmento proximal da diáfise femoral em doentes sujeitos a tratamento a longo prazo (18 meses a 10 anos) com ácido alendrónico.
O Grupo Europeu de Farmacovigilância (PhVWP) avaliou os dados disponíveis acerca de todos os bifosfonatos e o risco de fracturas de stress atípicas, incluindo dados da literatura publicada, estudos pré-clínicos, ensaios clínicos e notificações pós-comercialização. Foi concluído que os dados disponíveis suportam uma associação entre a ocorrência de fracturas de stress atípicas e a utilização de ácido alendrónico a longo prazo. No entanto, os dados disponíveis não sugerem evidência de um aumento da ocorrência de fracturas de stress atípicas com a utilização de outros bifosfonatos. Considerou-se que não é claro que a falta de evidência para os outros bifosfonatos seja devida a uso limitado, a dados limitados do seu uso a longo prazo, ou ainda devida a um efeito específico da substância activa, o ácido alendrónico. O mecanismo de supressão intensa de regeneração do osso pode ser relevante para todos os bifosfonatos e um possível efeito de classe não pode ser excluído.
Os textos de RCM e FI destes medicamentos vão ser alterados de forma a incluir a respectiva informação sobre este risco.
Margarida Guimarães |
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| Controlo metabólico dos doentes em tratamento com Olanzapina |
Os doentes com esquizofrenia e outras doenças psiquiátricas têm um risco aumentado de co-morbilidade com perturbações físicas, incluindo diabetes, complicações da diabetes e doenças cardiovasculares. Também o uso de medicamentos antipsicóticos (incluindo os de segunda geração como a olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol) pode desencadear ou agravar estas alterações metabólicas, as quais deverão ser cuidadosamente identificadas e monitorizadas.
A Consensus Development Conference on Antipsychotic Drugs and Obesity and Diabetes (American Diabetes Association, American Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists, and North American Association for the Study of Obesity) reflecte as posições conjuntas de um conjunto de médicos especialistas envolvidos no tratamento de doenças psiquiátricas, obesidade e diabetes, com o intuito de esclarecer quais os melhores procedimentos a seguir, de forma a minimizar o risco das alterações metabólicas decorrentes do tratamento com antipsicóticos de segunda geração.
Esquema de monitorizção preconizado pela guideline
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Base |
4ª semana |
8ª semana |
12ª semana |
Trimestralmente |
Anualmente |
A cada 5 anos |
| Antecedentes pessoais/familiares |
X |
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X |
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| Perfil lipídico em jejum |
X |
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|
X |
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|
X |
Os psiquiatras não devem hesitar em referenciar o doente. Por outro lado, deve ser proporcionado a todos os doentes obesos ou com excesso de peso aconselhamento dietético e sobre actividade física, especialmente àqueles que vão iniciar um antipsicótico de 2ª geração (ASG) associado a ganho de peso significativo. Pode inclusivamente ser apropriado referenciar o doente a um profissional de saúde ou programa estruturado de gestão do peso.
Se o doente aumentar ≥5% do seu peso inicial durante a terapêutica, deve-se ponderar mudar de ASG. O painel recomenda uma titulação cruzada, evitando-se as suspensões abruptas.
Para os doentes que apresentem uma glicemia ou uma dislipidemia em deterioração, o painel recomenda a mudança para um ASG que não esteja associado a diabetes ou ganho de peso significativo.
Fármaco |
Ganho de peso |
Risco de diabetes |
Agravamento do perfil lipídico |
+ = efeito aumentado; − = sem efeito; D = dados discrepantes
* medicamentos mais recentes com dados de longa duração limitados
Todos os doentes com diabetes devem, sempre que possível, ser referenciados para um programa reconhecido de educação para a saúde sobre auto-controlo, bem como para um clínico com experiência no tratamento da diabetes. Embora os objectivos terapêuticos devam ser individualizados, os valores-alvo de pressão arterial, lípidos e glicemia que se aplicam aos diabéticos em geral devem igualmente ser aplicados aos doentes psiquiátricos.
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Interacções a lembrar!
Doentes em tratamento para Obesidade |
Sibutramina
• metabolizada pelo citocromo P450 3A4
• Risco de aumento dos efeitos adversos dependentes de dose [inibição do citocromo] com:
amiodarona, diltiazem, verapamil
macrólidos (excepto espiramicina)
antifúngicos azóis
certos anti-retrovirais
sumo de toranja
• Risco de síndroma serotoninérgica [efeito aditivo]
IMAOs em geral, incluindo o antibiótico linezolida
antidepressivos inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina
certos opiáceos (como a petidina e o tramadol)
lítio
triptanos e di-hidroergotamina
buspirona
• Risco de hipertensão
corticóides, AINEs [efeito aditivo]
venlafaxina, duloxetina, buprópiom, vasoconstritores nasais, triptanos, IMAOs, epoetinas, levotiroxina,...
álcool crónico
• Risco de taquicardia
alfa e beta-agonistas
levotiroxina, ...
• Risco de hemorragia [efeito aditivo]
antiagregantes plaquetários, varfarina, ...
• Risco de diminuição do efeito dos antiglaucomatosos [aumento da pressão intra-ocular]
Orlistat
• pouco absorvido, eliminado por via fecal essencialmente inalterado
Risco de
• gravidez com contraceptivos orais [em caso de diarreia importante]
• carência de vitaminas ADEK [lipossolúveis]
• hemorragia com fármacos antagonistas da vitamina K
• redução do efeito de antiarrítmicos [diminuição da absorção]
Podem antagonizar o efeito de perda de peso:
• insulina (sulfamidas hipoglicemiantes e glitazonas)
• neurolépticos
• certos antidepressivos
• certos antiepilépticos (como valproato, gabapentina, pregabalina, levetiracetam, vigabatrina)
• piracetam
• certos anti-H1 (como cipro-heptadina, pizotifeno, cetotifeno, as fenotiazinas)
• corticóides, danazol, raloxifeno, tibolona, progesterona, ciproterona, megestrol
• metisérgido; ciclosporina;...
Com a devida vénia: la revue Prescrire |
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| Produtos para a prevenção e tratamento da Pediculose Humana contendo solventes potencialmente inflamáveis |
O INFARMED, I.P. teve conhecimento, através da Autoridade Competente Holandesa para os dispositivos médicos e do titular de AIM do medicamento Piky comercializado em Portugal, de alguns casos de queimaduras graves nas mãos e na cabeça, em vários países europeus, relacionados com a utilização de soluções cutâneas para a prevenção e tratamento de pediculose humana. Estas soluções contêm na sua composição dimeticone (4%) e ciclometicone (96%). A possível inflamabilidade do cabelo quando em contacto com as referidas soluções leva a recomendar que o cabelo deva ser mantido longe de fontes de ignição como cigarros, fósforos, isqueiros ou velas, após a aplicação destas soluções.
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RAMs na Literatura…
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Antipsicóticos atípicos com manifestações típicas
Os autores reviram a Medline e a Embase à procura de relatos de casos e de revisões sistemáticas. Em geral, a síndrome maligna dos neurolépticos parece manifestar-se de forma típica também com os antipsicóticos atípicos, excepto a clozapina, a qual parece dar menos efeitos extrapiramidais como rigidez e tremor.
Trollor JN, Chen X, Sachdey PS. CNS Drugs;23(6):477-92
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